Importanţa testului de rezistenţă în alegerea tratamentului

Pentru a putea defini la ce medicamente sunteţi sensibil dvs., trebuie efectuat testul de rezistenţă.

Momentan sunt disponibile două tipuri de teste de rezistenţă. Testul Genotipic determină schimbări specifice, sau mutaţii ale virusului si pot prezice rezistenţa la un medicament. Testul Fenotipic măsoară cantitatea medicamentului ce este necesară pentru a controla replicarea virală. Cu cât virusul devine mai rezistent, creste şi cantitatea de medicament necesară pentru a controla replicarea. Acest lucru se numeşte lipsă de sensibilitate sau susceptibilitate.

La pacienţii cu numeroase experienţe terapeutice, testul de rezistenţă este de mai puţin ajutor. Cu toate că acest lucru se poate datora lipsei unui tratament eficient, marele avantaj al testului de rezistenţă în aceste circumstanţe ar fi eliminarea medicamentelor care nu acţionează ( în special în absenta unui istoric medical detaliat ).

Cu toate acestea, mai multe studii au arătat că prezenta unor mutaţii genotipice specifice pot prezice răspunsul la un tratament ulterior. Conform unui ghid al experţilor internaţionali, ar fi prudent folosirea acestui tip de test de rezistenţă în cazul unui eşec terapeutic.

 Monitorizarea terapeutică a medicamentelor

Există mari diferenţe între pacienţii dintr-un anume grup care au luat aceeaşi doză a unui medicament, aşa că poate fi util să se raporteze că un individ a dezvoltat o sensibilitate de zece ori mai mare( conform standardelor), în afara de cazul când cunoaştem dacă acea persoană a luat o doză medie la început. Orice tentativă de creştere a dozării poate eşua, în afara cazului când ştim de ce cantitate exactă de medicament ar fi nevoie pentru a deveni rezistent, mai degrabă s-ar realiza o evaluare pe baza mediei dozelor medicamentelor din testările anterioare.

Cabinetele care fac testele de rezistenţă încearcă să adune rezultatele testelor de rezistenţă testând şi monitorizând medicaţia pentru a asigura medicilor un singur pachet de informaţie ce poate prevede tratamentul potrivit pentru un pacient anume.

Întreruperea tratamentului

Pentru mai mulţi pacienţi ce au suferit unul sau mai multe eşecuri terapeutice, oprirea tratamentului poate fi o opţiune atractivă până în momentul în care vor apare noi medicamente ce pot constitui combinaţii puternice. Oricum, pacienţii aflaţi în această situaţie suportă cel mai mare risc de pe urma acestei strategii. Acest lucru se întâmplă din cauză că pacienţii care au epuizat toate opţiunile terapeutice au început TARV din cauza unui nivel foarte scăzut al CD4-ului.

Una din descoperirile de pe baza studiilor întreruperilor de tratament este că în cazul stopării terapiei nivelul CD4- ului scade înapoi la valoarea iniţială tratamentului.
În plus, două din cercetările importante din 2003 privitoare la întreruperea tratamentului înaintea terapiei de salvare au demonstrat rezultate conflictuale, ambele cercetări sugerând că o întrerupere structurată a tratamentului în cazul pacienţilor cu experienţe terapeutice e periculoasă înainte de schimbarea tratamentului, şi că o întrerupere mai scurtă (nu mai mare de două luni) poate fi o alegere mai sigură.

O a treia cercetare a demonstrat că dintr-un grup de 32 de pacienţi cu un istoric al CD4-ului foarte scăzut ce au oprit tratamentul pentru mai bine de 24 de săptămâni, două treimi din ei au dezvoltat infecţii relaţionate cu SIDA după reluarea tratamentului, dar numai la unul din grupul ce a oprit tratamentul s-a redus viremia, şi rezistenţa a revenit cu mutaţii severe la 13 pacienţi.

Luate împreună, aceste descoperiri sugerează că oprirea tratamentului nu este o alegere pe termen lung pentru pacienţii ce au avut numeroase eşecuri terapeutice ce au avut în trecut fie un nivel al CD4 foarte scăzut (sub 200 celule/mm3) şi/ sau infecţii relaţionate cu SIDA, şi asigură un avantaj discutabil pe termen scurt anterior începerii terapiei de salvare. La aceşti pacienţi, consecinţa majoră a opririi terapiei pe termen lung poate fi reapariţia vechilor infecţii, şi posibilitatea apariţiei de noi infecţii oportuniste odată cu slăbirea sistemului imunitar.

 Îmbunătăţirea terapiei de bază

Pentru pacienţii cărora li se recomandă terapia de salvare, folosirea testului de rezistenţă pentru a îmbunătăţi terapia de bază- medicamentele analogice la un medicament nou sau la o clasă de medicamente ce au fost folosite- s-a demonstrat a fi de un real ajutor în mai multe testări, inclusiv TORO-1 şi 2. Conform cercetărilor s-a adăugat Fuzeon (T-20, enfuvirtidă) la terapia de bază aleasă ca Inhibitor de Fuziune după testul de rezistenţă la pacienţii cu foarte multe experienţe terapeutice.

Cercetătorii au folosit o unitate de măsura numită nivelul susceptibilităţii fenotipice (phenotypic susceptibility score- PSS) pentru a determina cât de puternică era terapia de bază.

Răspunsurile viremiei la TORO-1 conform PSS s-au clasat între -2.3 log10 copii/ml în recipienţii T-20 cu un PSS de 3-4 la 0.210 log copii/ml în recipienţii cu terapii de bază îmbunătăţite cu un nivel al PSS de 1 sau mai mic.

Mai multe analize diferite au arătat ca PSS este un factor semnificativ în reuşita unei terapii,  numărând -0.33 log10copii/ml per medicament activ.

Menţinerea schemei “eşuate”

Dacă aţi avut o încărcătură virală detectabilă şi doar câteva opţiuni de noi tratamente, menţinerea terapiei actuale poate prezenta câteva avantaje, nu numai faptul că vă continuaţi tratamentul- fie că e vorba de unul ce a eşuat- acest lucru are beneficiile sale clinice. Un studiu recent american a demonstrat că pacienţii cu o viremie detectabilă în jurul la 20.000 copii/ml. prezintă un risc de progres a bolii comparabil cu pacienţii ce au o viremie sub 400 copii/ml. pe o medie de 2,4 ani (6.4% vs. 7.1%)

Cu mai mulţi ani în urma Veronica Miller de la Universitatea Goethe din Frankfurt a demonstrat că pacienţii ce iau TARV au un risc mai mic de progresie a bolii decât cei ce nu iau TARV. Un pacient ce are un nivel al CD4 de 100 şi o viremie de 50.000 copii/ml. ce ia TARV pe bază de Inhibitori de Protează are un risc de a dezvolta o boală relaţionată SIDA cu aproape 50% mai mic decât un pacient cu analize asemănătoare dar care nu ia TARV.

Aceste avantaje nu sunt oricum pentru totdeauna. Intre 2000-2002 Steven Deeks de la San Francisco General Hospital a raportat de mai multe ori ce s-a intamplat cu cei 302 pacienti din clinica lui ce aveau incarcatura virala detectabila inca din 1996 pe perioada cand au luat TARV pe baza de PI. Dupa patru ani in care au avut viremia detectabila, 41% din pacienti au avut sanse de a dezvolta o boala relationata SIDA; acest risc a scazut la 18% dupa doi ani.
Daca va aflati printre norocosii ce au o incarcatura virala detectabila dar foarte scazuta (sub 10.000 copii/ml), atunci mentinerea pe aceeasi terapie poate avea avantaje imunologice comparabile sau chiar mai bune decat daca ati avea viremia nedetectabila. Majoritatea pacientilor din grupul EuroSIDA au avut un nivel scazut de “esec” virusologic a TARV si nu au avut crsteri mari ale incarcaturii virale pe o perioada de peste 12 luni. Acest studiu a urmarit 488 de pacienti ce aveau viremia intre 1.000 copii/ml si 10.000 copii/ml pe mai mult de sase luni dupa inceperea primei lor TARV. Majoritatea pacientilor  primisera deja analogi nucleosidici inainte de a incepe o triterapie. Dupa 12 luni de tratament, 62,5% din pacienti s-au mentinut pe terapia ”esuata”, si dupa 24 de luni 35,6% s-au mentinut pe terapia “esuata”. Media cresterii incarcaturii virale a fost  +0.024 log10 copii/ml pe luna (p=0.0001), echivalentul a cresterii viremiei de la 1.000 copii/ml la 2.000 copii/ml, sau de la 10.000 la 20.000 copii/ml in cursul uni an.

Media valorii celulelor CD4 a coborat de la 0.53 celule pe luna ( rata -25, +5) (p=0.0001). La o treime din pacienti nivelul celulelor CD4 a crescut de la 1 celula pe luna, demonstrand ca reconstituirea imuna a continuat, sau nu a fost compromisa, la majoritatea pacientilor in ciuda cresterii replicarii virale peste limitele detectarii.

In mod surprinzator, cercetatorii au demonstrat ca un numar foarte scazut din pacientii ce iau Inhibitori Non Nucleosidici de Reversa Transcriptaza ce contin o combinatie tripla au avut nevoie sa schimbe terapia pe parcursul a 12 luni de esec terapeutic comparativ cu pacientii ce au urmat terapii pe baza de PI. Pacientii ce au luat terapii ce contin mai mult de trei medicamente au avut o nevoie mai crescuta de a schimba tratamentul pe parcursul a 12 luni decat pacientii ce au luat PI cu doi Inhibitori Nucleosidici de Reversa Transcriptaza.

Cercetatorii sugereaza ca motivul principal al acestei constatari este probabil toleranta foarte buna a terapiilor bazate pe Inhibitori Non Nucleosidici de Reversa Transcriptaza mai bine decat orice efect al terapiilor de replicare a capacitatii virusului.

Un studiu recent din Franta a urmarit 28 de pacienti pe TARV sau biterapie cu Inhibitori Nucleosidici de Revers Transcriptaza ce aveau o incarcatura virala stabila sub 10.000 copii/ml pe o perioada de 18 luni si i-a comparat pe acestia cu 29 de pacienti pe TARV cu o incarcatuara virala stabile sub 20 copii/ml, precum si 14 pacienti pe TARV cu o incarcatura virala mai mare de 10.000 copii/ml. Media valorii CD4-ului a fost in jurul valorii de 341/mm3  la pacientii cu incarcatura virala detectabila scazuta si stabila, in comparative cu 53/mm3 la pacientii cu incarcaura virala detectabila ridicata  (p<0.001) si 479/mm3 la pacientii cu viremia nadetectabila. Interesant a fost observatia ca raspunsurile celulelor CD4 si CD8 la HIV au fost mult mai frecvente si intense la pacientii cu viremia datectabila scazuta in comparatie cu cei cu viremia nedetectabila(p=0.04 si 0.008 pentru raspunsurile CD4 si respectiv CD8). Dupa 18 luni, mai mult de jumatate (54%) din pacientii cu incarcatura virala stabila sub 10.00 copii/ml si-au mentinut incarcatura virala la acest nivel scazut.

Un alt studiu recent a demonstrate rezultate similare la pacientii cu incarcatura virala detectabila scazuta. Cercetatorii din Chicago au urmarit 25 de pacienti cu incarcatura virala sub 10.000 copii/ml.pentru mai mult de 5 ani. 14 dintre ei urmau TARV si 11 urmau o terapie ce nu mai este recomandata curent – biterapie cu Inhibitori Nucleosidici de Revers Transcriptaza. Acestia au fost comparati cu pacienti pe TARV cu viremia stabila nedetectabila (mai mica de 200 copii/ml.) S-a descoperit ca media nivelului CD4 a crescut in fiecare an cu 48.7 celule la pacientii cu viremia nedetectabila, o crestere de 22,2 celule la pacientii pe TARV si cu incarcatura virala intre 200 si 10.000 copii/ml; si o scadere cu 10,9 la pacientii pe biterapie cu NRTI ce aveau viremia intre 200 si 10.000 copii/ml. Totusi s-a observat rezistenta la cateva medicamnete la majoritatea pacientilor testati, majoritatea si-au mentinut susceptibilitatea la medicamnetele din doua sau mai multe categorii de antiretrovirale. Pe langa acestea, s-a descoperit ca s-au mentinut ambele beneficii clinice si imunologice- chiar cu replicare virala la nivel scazut.
Un alt studiu din Franta a folosit un criteriu putin diferit pentru a defini un nivel de viremie scazut (intre 500 si 5.000 copii/ml.), de asemenea au gasit ca este benfica mentinerea pe o terapie pe baza de PI dupa un „esec” terapeutic. Cercetatorii au analizat analizele a 3736 de pacienti seropozitivi ce au inceput TARV pe baza de PI intre ianuarie 1997 si decembrie 1998 la 68 de centre de tratament din Franta. Initial toti pacientii au atins o incarcatura virala nedetectabila pe TARV (sub 500 copii/ml.). In anul inceperii studiului 2636 de pacienti (70,6%) si-au mentinut incarcatura virala nedetectabila, si 387 dintre ei (10,4%) au avut variatii in incarcatura virala (intre 500 si 5.000 copii/ml), si 713 pacienti (19%) au avut o crestere mare a acesteia (peste 5.000 copii/ml)

Deloc surprinzator a fost faptul ca s-a descoperit ca pacientii cu reprimarea viremiei cea mai prelungita au avut si cea mai mare crestere a nivelului CD4 (163 celule/mm3 ) si pacientii cu reveniri mari ale viremiei, au avut cea mai mica crestere a nivelului CD4 (59 celule/mm3). Media cresterii nivelului celulelor CD4 la pacientii cu reveniri scazute ale viremiei a fost de 120 cells/mm3. Totusi probalilitatea esecului terapeutic (pe perioada celor 15 luni) a fost de 2,4% la pacientii cu o incarcatura virala persistent nedetectabila, 2,2% pentru pacientii a caror viremie a revenit la un nivel mai mare de 5.000 copii/ml, si 5,8% la pacientii cu reveniri consecutive ale viremiei mai mari.

Probabilitatile esecului imunologic pe perioada celor 15 luni a fost de 37,2% pentru pacientii ce si-au mentinut incarcatura virala scazuta, si 51,9% pentru pacientii ce si-au mentinut-o ridicata, sugerandu-se faptul ca o incarcatura virala sub 5.000 copii/ml nu trebuie neaparat sa fie considerata ca fiind un „esec”, cel putin pe termen scurt. Cercetatorii francezi au ajuns la concluzia ca „ dintre pacientii ce au avut reveniri mici in nivelul viremiei si care primesc TARV pe baza de Inhibitori de Proteaza, si care au dificultati privind aderenta la tratament, si au urmat in trecut multiple scheme terapeutice, amanarile in schimabarea tratamentului pot inlocui cateva optiuni terapeutice pentru a fi utile in viitor”.

Revenirea nivelului viremiei si mentinerea cresterii CD4 pot fi atribuite abilitatii reduse a replicarii HIV dupa ce s-au dezvoltat diferite mutatii rezistente la medicamente; un concept ce este cunoscut ca „potrivire virala”.

Terapiile pe baza de Inhibitori Nucleosidici de Revers Transcriptaza Auxiliari

Un procent foarte ridicat de pacienti cu experiente terapeutice multiple au dobandit rezistenta la NRTI actuali. Avand in vedere efectele secundare pe termen lung ce au fost atbribuite unor analogi nucleosidici, s-a creat un interes crescut in tratamentul pe baza de NRTI pentru terapiille de salvare. In prezent avem foarte putine date disponibile pe marginea acestei strategii si nu este recomandata de ghidurile clinice de tratament.

Stimularea imuna

Pacientii ce au un nivel scazut al celulelor CD4 in ciuda monitorizarii incarcaturii virale pot lua in considerare sa adauge la tratamentul lor  interleukin-2 (IL-2) sau alt imunostimulator. IL-2 este o terapie experimentala pentru infectia HIV, si de asemenea este recomandata ca o optiune a terapiei de salvare in Franta. Acesta creste valoarea CD4-ului la pacientii seropozitivi dar nu s-au stabilit inca beneficiile sale clinice.

Alegerea combinatiilor

Ghidurile de tratament din SUA si din Marea Britanie recomanda ca pacientii cu un esec terapeutic al triterapiei ar trebui sa schimbe cel putin doua medicamente, si de preferat pe toate trei. Poate fi benefic adaugand doar unul sau doua medicamente, in special pe termen scurt, dar expertii cred ca aceasta strategie este mai putin incurajatoare decat o terapie optima si duce la rezistenta la medicamente pe termen mediu.

Traducerea si adaptarea Diana Illisch
diana.illisch@unopa.ro

 





Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Sponsori și
parteneri:


© 2009 Uniunea Nationala a Organizatiilor Persoanelor Afectate de HIV/SIDA. Toate drepturile rezervate.